КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЙОДАНТИПИРИНА ПРИ ЛИХОРАДОЧНОЙ ФОРМЕ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА
А.ВЛепехин, А.С.Саратиков, Е.В.Портнягина, В.Е.Яворовская
Медицинский университет, Томск
В результате изучения многочисленных производных пиразола установлено, что они, помимо противовоспалительного и обезболивающего действия, существенно (в 2-2,5 раза) повышают функциональную активность клеток культуры фибробластов эмбриона человека, сокращая длительность всех параметров митотического цикла. Не обладая прямым вирулицидным действием в клеточных культурах, они ингибируют репродукцию ряда РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Наиболее активным препаратом из этой группы оказался йодантипирин. Антивирусная активность йодантипирина в наибольшей степени проявляется в отношении неполиомиелитных вирусов Коксаки (AI3, А18, А21, В1, В4, В6) и ECHO 11, вирусов везикулярного стоматита, клещевого энцефалита (КЭ), гриппа и парагриппа.
Йодантипирин обладает интерферонстимулирующей активностью в организме мышей и культуре спленоцитов, индуцируя выработку β-интерферона «позднего» типа (титр интерферона в сыворотке мышей нарастает в течение суток: с 8 до 256 ИЕ50/мл), что в определенной степени обусловливает противовирусное действие соединения.
Противовирусный эффект йодантипирина, очевидно обусловлен не только его интерфероногенной и иммуностимулирующей активностью. Подобно другим производным пиразола, он имеет более широкий спектр воздействия на репродукцию вируса в клетке. В частности, эти соединения, снижая проницаемость мембран тормозят проникновение вируса в клетку и его репродукцию; разобщая окислительное фосфорилирование, они тормозят энергообеспечение репродукции вируса.
Оценка эффективности йодантипирина при экспериментальном КЭ показала, что препарат проявляет дозозависимый защитный противовирусный эффект. При введении препарата внугрь в дозе 50 мг/кг лечебный защитный эффект составляет 60%.
Клинические испытания йодантипирина проведены на 130 больных лихорадочной формой КЭ в возрасте от 16 до 60 лет. Все обследованные были разделены на 3 группы, в зависимости от вида применяемой специфической терапии: 1 группа — пациенты, которым назначали йодантипирин (50 человек, основная группа); 2 группа — пациенты, которым назначали иммуноглобулин против вируса КЭ (46 человек); 3 группа — пациенты, которым назначали комбинированную терапию: йодантипирин + иммуноглобулин (34 человека). Йодантипирин применяли в виде таблеток по 0,1 внутрь после еды. по следующей схеме: по 0,3 х 3 раза в день в течение первых двух дней, по 0,2 х 3 раза в день в течение последующих двух дней и по 0,1 х 3 раза в день в течение следующих пяти дней. Иммуноглобулин, титрованный против вируса КЭ (титр 1:80), вводили по 3 — 6 мл внутримышечно (в зависимости от : тяжести состояния) в течение 3 суток. Кроме того, всем больным проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия.
Результаты лечения оказались следующими. Продолжительность лихорадочного периода у больных, получавших специфический иммуноглобулин, в среднем составила 3,7±0,4 сугок. Данный период оказался достоверно короче по времени у пациентов, лечившихся йодантипирином: 2,7 ± 0,3 (р<0,05), причем у половины больных (53,3%) нормализация температуры тела отмечена в первые два дня приема препарата. У больных на фоне совместного применения йодантипирина и иммуноглобулина температура тела нормализовалась на 4,7 ± 0,5 день от начала терапии, т.е. данный период оказался у них достоверно продолжительнее, чем у лиц из 1-ой группы (р<0,01). Существенные различия зарегистрированы и в продолжительности ряда других симптомов.
Постинфекционный астенический синдром среди перенесших лихорадочную форму КЭ наблюдался значительно реже у лиц, получавших в острый период заболевания йодантипирин, чем у реконвалесцентов из групп сравнения. Продолжительность указанного синдрома была также короче у лиц, входивших в первую группу.
Побочных эффектов при использовании йодантипирина не выявлено.
Установлено наличие некоторых изменений в балансе иммунологических показателей по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. Прежде всего это относится к Т-клеточному звену иммунитета: выявлено
снижение количества Т-лимфоцитов, их супрессорной и хелперной фракций. Кроме того, у больных КЭ отмечено снижение количества больших гранулярных лимфоцитов, а также значительное угнетение естественной и антителозависимой цитотоксичности лимфоцитов.
При лихорадочной форме КЭ под влиянием лечения уже в период ранней реконвалесценции наблюдалось увеличение количества Т-лимфоцитов у всех больных, нормализация же уровня ТФР-Т-лимфоцитов происходила быстрее под влиянием йодантипирина.
На фоне терапии специфическим иммуноглобулином и йодантипирином отмечена нормализация содержания БГЛ, иммуноглобулинов класса Ig М, индекса АЗЦТ. Низкая концентрация Ig А определялась в течение всего периода наблюдения у всех больных. Через 1 месяц после лечения мы наблюдали статистически достоверное увеличение индекса естественной цитотоксичности лимфоцитов, а через 6 месяцев у реконвалесцентов, получавших в остром периоде заболевания йодантипирин, данный индекс даже превысил подобный показатель у здоровых доноров.
Следовательно, оба препарата оказывают положительное влияние на показатели иммунологического статуса у больных лихорадочной формой КЭ, но данный эффект проявляется быстрее при лечении йодантипирином.
Динамика Ig М-антител у пациентов на фоне терапии 4- йодантипирином отличалась тем, что уже на 2-3ей неделе титр антител достигает высоких значений: 20,46 ± 1,02 log2 СГТ (в 3,5 раза превышающий данный показатель до лечения), через 1 месяц после лечения наблюдается снижение синтеза антител данного класса (9,38 ± 1,07 log2 СГТ), через 3 месяца у реконвалесцентов титр антител достигает максимума (28,09 ± 1,26 log2 СГТ) и через 6 месяцев вновь зарегистрировано снижение его уровня до 6,16 ± 1,16 log2 СГТ. У пациентов, получавших специфический иммуноглобулин, титр антител класса Ig М достигает наивысших значений в период ранней реконвалесценции (11,3 ± 1,8 log2 СГТ), сохраняется на этом же уровне и через 1 месяц (11,7 ± 2,7 log2 СГТ), спустя 3 месяца уровень антител возвращается к исходной величине (5,9 ± 2,9 log2 СГТ) и через 6 месяцев — снижается до 2,85 ± 2,2 log2 СГТ. Более активная продукция антител Ig G наблюдалась в группе пациентов, получавших иммуноглобулин. Снижение титров отмечено через 6 месяцев в сравниваемых группах. Из вышеизложенного следует, что йодантипирин, примененный с лечебной целью, не оказывает тормозящего влияния на процессы формирования гуморального иммунитета при КЭ.
Частота индикации антигена комплекса вируса КЭ и длительность антигенемии были наибольшими у больных, леченных специфическим иммуноглобулином. Если через 6 месяцев у реконвалесцентов основной группы антигенемии не отмечалось, то в крови 6,3% перенесших лихорадочную форму заболевания и получавших в остром периоде серотерапию, антиген вируса КЭ продолжал выявляться. Причем антиген у этих пациентов определялся на фоне высокого содержания специфических антител класса Ig G и при отсутствии Ig М.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о значительной терапевтической эффективности йодантипирина при лихорадочной форме КЭ. Показано, что йодантипирин не оказывает депрессивного действия на клеточный и гуморальный иммунитет у больных КЭ. Учитывая хорошую переносимость данного препарата, отсутствие побочных эффектов при его применении, рекомендуется использование йодантипирина в качестве лечебного средства при КЭ.