А.В. Лепехин, заведующий кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией СГМУ г. Томска, д.м.н.. профессор
А.С. Саратиков, заведующий кафедрой фармакологии СГМУ г. Томска. д.м.м., профессор
Е.В. Портнягина, ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией СГМУ. K.M.H.
Постоянной угрозой здоровью населения Сибири является наличие очагов тяжелого заболевания вирусной этиологии — клещевого энцефалита. За последние 15-20 лет заболеваемость в Сибирском регионе возросла в 10-15 раз, превышая средний показатель по Российской Федерации в 8 раз. В клинике для специфической профилактики и этиотропной терапии клещевого энцефалита используют человеческий противоэнцефалитный иммуноглобулин. Этот препарат, как показал С.О. Григорян с соавторами, подавляет у человека основную естественную противовирусную систему защиты — образование интерферона. До последнего времени в мире отсутствовали средства, повышающие неспецифическую резистентность организма к вирусу клещевого энцефалита.
В результате многолетних исследований кафедры фармакологии СГМУ, кафедры микробиологии Новосибирского медицинского института и Проблемной лаборатории синтеза лекарственных веществ Томского политехнического университета, при участии Томского НИИ вакцин и сывороток получен и детально исследован оригинальный противовирусный препарат, индуктор интерферона -Йодантипирин. Препарат и его лекарственная форма (таблетки по 0,1) разрешены Министерством здравоохранения РФ для применения в медицинской практике (Регистрационные удостоверения 96/316/2 и 96/316/5).
Йодантипирин существенно повышает функциональную активность клеток культуры ФЭЧ и индуцирует их антивирусную резистентность в отношении ряда группы вирусов: Коксаки (А13, А18, А21, В1, В4, В6), везикулярного стоматита, клещевого энцефалита, гриппа, парагриппа, герпеса. Ингибирующая доза препарата (ИД so) в отношении ряда тест-вирусов в культуре клеток куриных эмбрионов составляет 5-10 мкг/кг, а химиотерапевтический индекс 100-200.
Йодантипирин обладает интерферонстимулирующей активностью в организме мышей и культуре спленоцитов, индуцируя выработку (3-интерферона (ИФ) «позднего» типа (титр ИФ в сыворотке крови мышей нарастает в течение суток с 8 до 256 ИЕбо/мл), что в определенной степени обусловливает противовирусное действие соединения.
Изучение иммунотропных свойств Йодантипирина выявило его иммуномодулирующее действие в отношении эритроцитарного и вирусного антигенов. При курсовом введении крысам препарат стимулирует В-звено иммунитета (увеличивает число антителообразующих клеток в селезенке и лимфоцитов периферической крови) и моноцитарный росток костномозгового кроветворения, способствуя накоплению малых лимфоцитов в лимфоидных органах и экспресии Рс-рецепторов на мононуклеарах перитонеального экссудата. Сочетание противовирусной, интерфероногенной и иммуностимупирующей активности Йодантипирина послужило основанием для испытания его эффективности при тяжелом экспериментальном КЭ. Препарат в дозе 50 мг/кг внутрь проявил высокий защитный эффект при профилактическом и особенно при лечебном назначении.
Значительная эффективность Йодантипирина как индуктора ИФ при клещевом энцефалите, по-видимому, обусловлена тем, что вирус клещевого энцефалита не только фагоцитируется лейкоцитами, но и накапливается а них. Вместе с тем, лейкоциты являются одним из основных продуцентов ИФ.
Детальное токсикологические исследования показали, что Йодантипирин малотоксичен в условиях острого и хронического эксперимента, не обладает мутагенными, эмбриотоксическими. тератогенными, аллергогенными и иммунотоксическими свойствами.
Клиническое испытание Йодантипирина проведено в клинике инфекционных болезней СГМУ. В проведенном исследовании из 130 больных лихорадочной формой клещевого энцефалита 50 человек получали Йодантипирин (1 группа), 46 пациентов — иммуноглобулин (2 группа) и 34 больным назначали комбинированную терапию: иммуноглобулин + Йодантипирии (3 группа).
Йодантипирин применяли в виде таблеток по 100 мг внутрь после еды по следующей схеме: по 300 мг х 3 раза в день в течение первых двух дней, по 200 мг х 3 раза в день в течение последующих 2-х дней и по 100 мг х 3 раза в день в течение следующих 5 дней. Иммуноглобулин, титрованный против вируса клещевого энцефалита (титр 1:80), вводили по 3-6 мл внутримышечно в течение 3 суток. Кроме того. всем больным проводилась патогенетическая и симптоматическая терапия.
Результаты лечения оказались следующими. Продолжительность лихорадочного периода у больных, получавших специфический иммуногпобулин, в среднем составила 3,7 суток. Данный период оказался достоверно короче по времени у пациентов, лечившихся Йодантипирином: 2.7 + 0,3 (р меньше 0.05), причем у половины больных нормализация температуры тела отмечена в первые два дня приема препарата. У больных на фоне совместного применения Йодантипирина и иммуноглобулина температура тела нормализовалась на 4 + 0.5 день от начала терапии, т.е. данный период оказался у них достоверно продолжительнее, чем у лиц из 1-ой группы (р меньше 0,01). Существенные различия зарегистрированы и э продолжительности ряда других симптомов. У пациентов, получавших Йодантипирин, общеинфекционные проявления заболевания купировались быстрее, чем у пациентов из групп сравнения: головная боль — в 1,4 и 1,9 раза. тошнота в -1,8 и 2 раза, слабость в — 1.4 и 1, 6 раза. Аналогичные результаты получены и при наблюдении ряда других симптомов: боль в глазных яблоках исчезала в среднем в 1,7 раза быстрее у больных из первой группы, чем у пациентов, получавших иммуноглобулин, и в 1,5 раза быстрее, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию; светобоязнь прекращалась также быстрее соответственно в 2 и 1,6 раз.
Постинфекционный астенический синдром среди перенесших лихорадочную форму клещевого энцефалита наблюдался значительно реже у лиц, получавших в острый период заболевания Йодантипирин, чем у реконвалесцентов из групп сравнения. Продолжительность указанного синдрома была также короче у лиц, входивших в первую группу.
Также мы изучали состояние иммунной системы у больных клещевым энцефалитом и влияние на нее различных схем лечения. В остром периоде изменения в балансе иммунологических показателей прежде всего касались Т-клеточного звена иммунитета: было выявлено снижение количества Т-лимфоцитов, их супрессорной и хелперной фракций, а также снижение количества больших гранулярных лимфоцитов и значительное угнетение естественной и антителозависимой цитотоксичности лимфоцитов.
У всех пациентов, леченных сравниваемыми препаратами, в период ранней реконвалесценции количество Т-лимфоцитоа увеличивалось, нормализация же уровня ТФР-Т-лимфоцитов происходила быстрее под влиянием Йодантипирима. На фоне терапии специфическим иммуноглобулином и Йодантипирином отмечена нормализация содержания БГЛ. иммуноглобулинов класса Ig М, индекса АЗЦТ. Через 1 месяц после лечения наблюдали статистически достоверное увеличение индекса естественной цитотоксичности лимфоцитов, а через 6 месяцев у реконвалесцентов, получавших в остром периоде заболевания Йодантипирин, данный индекс даже превысил подобный показатель у здоровых доноров Следовательно, оба препарата оказывают положительное влияние на показатели иммунологического статуса при клещевом энцефалите, но данный эффект проявляется несколько быстрее при лечении Йодантипирином.
Установлено также, что Йодантипирин не оказывает депрессивного действия на формирование специфического гуморального иммунитета. Кроме того, продолжительность антигенемии вируса клещевого энцефалита была короче у лиц, леченных этим препаратом.
Таким образом, применение Йодантипирина свидетельствует о значительной терапевтической эффективности его при лихорадочной форме клещевого энцефалита. Препарат не оказывает депрессивного влияния на клеточный и гуморальный иммунитет. Учитывая хорошую переносимость данного препарата, отсутствие побочных эффектов при его применении, мы считаем целесообразным использование Йодантипирина в качестве лечебного средства При клещевом энцефалите.