1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон — препарат, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных средств, производных пиразола. Предшественником препарата является антипирин, из которого синтезирован 4-йодантипирин путем замещения подвижного атома водорода в 4 положении пиразолона на атом йода. Йод связан с атомом углерода прочной ковалентной связью.
Для препаратов группы пиразола характерно противовоспалительный, жаропонижающий и болеутоляющий виды действия.
Вкратце перечислим основные механизмы, лежащие в основе этих эффектов. Производные пиразола (ПП) уменьшают дегрануляцию тучных клеток, что предупреждает освобождение различных медиаторов воспаления. В частности это относится и к простогландинам, содержащимся в липидных слоях клеточных мембран. В их образовании принимают участие лизосомные ферменты, содержащиеся в лизосомах. Противовоспалительные эффекты ПП обусловлены их подавляющим влиянием на ферменты, синтезирующие простогландины, а так же торможением синтеза арахидоновой кислоты, являющейся их предшественником. Кроме того, что эти медиаторы играют важную роль в процессе воспаления, доказано их участие в патогенезе опухолевых заболеваний.
Показано, что ПП оказывают также мембраностабилизирующее влияние на клеточные мембраны, что, несомненно, играет важную роль не только в процессе торможения воспаления. Так же препараты снижают проницаемость сосудов в области воспаления, что снижает гиперемию и отек пораженного участка (это эффект важен при терапии термических ожогов и токсическом отеке легких).
Одним из энергетических компонентов противовоспалительного действия является снижение интенсивности биологического окисления, торможение связанных с ним процессов фосфорилирования и, следовательно, угнетение образования АТФ в митохондриях. Этот факт имеет положительное значение при токсическом гепатите, резко нарушающем энергетический обмен в печеночных клетках. Кроме того, торможение ПП пролиферативных процессов, характерных для воспаления, обусловлено подавлением биоэнергетики, что не исключает прямого активирующего влияния на белоксинтезирующие системы и функциональную активность клеток.
Таким образом, противовоспалительный эффект является комплексным, и основные компоненты этого эффекта нашли свое отражение в фармакологических свойствах препарата 4-ЙА.
Помимо вышеперечисленных эффектов, ПП, в зависимости от исходной структуры, могут подавлять репродукцию РНК- или (и) ДНК-содержащих вирусов. Существуют данные о том, что ПП в инфицированной вирусом и нормальной ткани значительно сокращают все параметры митотического цикла деления клетки, что свидетельствует о большой интенсивности обменных процессов в клетке и интенсивном синтезе ДНК (т.е. противовирусное действие ПП зависит от функциональной активности клеточного генома). Очевидно, их антивирусное действие реализуется на стадии репродукции вируса при участии генома клетки, и осуществляется на стадии транскрипции генетической информации. Существует предположение, что антивирусное действие является результатом феномена образования и выделения человеческими клетками видонеспецифичных антивирусных ингибиторов (отличных от ИФ).
4-ЙА, обладая всеми вышеперечисленными свойствами ПП, вместе с тем малотоксичен и не имеет скрытой токсичности. Ранее экспериментально было показано, что 4-ЙА наряду с этим является эффективным индуктором интерферона (ИФ). 4-ЙА уже через 6 ч индуцировал уровень ИФ 4-х кратно превышавший контрольный, динамика продукции ИФ становилась более стабильной, в поздние сроки наблюдения (48-72 ч) содержание ИФ было в 4-8 раза выше контрольного. Предварительное введение препарата в 8-16 раз увеличивало продукцию ИФ в поздние сроки (48-72 ч) по сравнению с контролем.
В результате этих же исследований было установлено отсутствие прямого интерфероногенного действия препарата, что позволило предположить наличие опосредованного механизма усиления продукции ИФ. В конечном итоге, в основе фармакологического действия 4-ЙА лежит способность подавлять биосинтез и активность простогландинов, оказывающих в свою очередь ингибирующее влияние на продукцию ИФ. Была также установлена стимуляция продукции вируснейтрализующих антител при иммунизации мышей вирусным антигеном, обусловленная 4-ЙА, который, предположительно, стимулирует продуктивную фазу антителогенеза. При этом было показано, что внутрибрюшинное введение препарата было более эффективным, чем внутрижелудочное.
В эксперименте показано, что 4-ЙА способен подавлять репродукцию ряда РНК-содержащих вирусов в культурах клеток (вместе с тем препарат активен и в отношении ДНК-содержащих вирусов, например вируса герпеса). Препарат оказывает стабилизирующий эффект на биологические мембраны и энергообмен, что может также обуславливать торможение проникновения вируса в клетку.
Таким образом, 4-ЙА обладая ИФ индуцирующей (индукция позднего кислотолабильного бетта-ИФ с пиком накопления к 48 ч, а так же альфа-ИФ) и иммуномодулирующей (комплекс фармакологических свойств ИФ с противовирусной и противовоспалительной активностью препарата, способностью 4-ЙА к индукции синтеза вируснейтрализующих антител и стимуляции клеточного иммунитета — зрелых Т- лимфоцитов, натуральных киллеров, хелперов, индукторов) является эффективным средством коррекции иммунитета при различных инфекциях (бактериальных и вирусных) и иммунодефицитных состояниях. Тормозя активность Т-супрессоров, 4-ЙА стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет.
Наибольший лечебный эффект препарата достигается при профилактическом введении, а так же в комплексной терапии тяжелых инфекционных заболеваний.
Вместе с тем остается не изученной такая сфера применения 4-ЙА как онкологические заболевания. Так, отмечена прямая зависимость между содержанием простогландина Е в первичной опухоли и степенью ее дифференцировки, а также стадией заболевания, что доказывает роль простогландина Е в механизмах регуляции роста, развития и метастазирования опухолевых клеток. Исследования показали, что рост, развитие и метастазирование злокачественных образований тесно связано с метаболизмом арахидоновой кислоты, что позволяет наметить новые области применения 4-ЙА, уже зарекомендовавшего себя как ингибитора синтеза арахидоновой кислоты. Помимо влияния на синтез медиаторов 4-ЙА также обладает антипролиферативной активностью (т.е. в больших концентрациях способен подавлять деление клеток, так что в случае подтверждения эффективности препарата встанет вопрос о разработке лекарственной формы 4-ЙА для внутривенного введения, так как только в этом случае можно будет быстро достигать высоких концентраций препарата в крови). Кроме того, индуцируемый препаратом ИФ может оказаться эффективным при лечении лейкозов и гипертромбозов. Демонстрация и подтверждение эффективности 4-ЙА существенно расширит его применение.
Итак, 4-ЙА обладает комплексом свойств, таких как противовоспалительное, антипролиферативное, вируснейтрализующее, иммунокорригирующее и интерфероноиндуцирующее, что делает его в сочетании с невысокой стоимостью уникальным препаратом. Препарат воздействует как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, индуцирует неспецифический и специфический иммунный ответ при инфицировании организма различными возбудителями. Именно сочетание всех этих свойств 4-ЙА позволяет предположить наличие более широкого спектра свойств препарата, нежели это используется в клинике.